Juan Bautista Vázquez llegó a Ávila en compañía de sus padres, de los que sabemos recibiría en herencia unas casas situadas en el Mercado Grande. Entró a formar parte del círculo de discípulos de Vasco de la Zarza, quien en 1518 había realizado la que puede ser considerada una de las mejores obras escultóricas del Renacimiento en España, el sepulcro de "El Tostado", aunque la minuciosidad con la que está trabajada la capa del prelado manifiesta aun la influencia flamenca. Su evolución puede analizarse a la vez que la de la escultura de su época, partiendo de la estética del plateresco español hasta alcanzar un incipiente renacentismo que encarnará la figura de Alonso de Berruguete, quien había viajado a Italia para formarse en un estilo puramente renacentista. Precisamente, ambos artistas colaborarán activamente en la realización de algunos proyectos, como el retablo mayor del Monasterio de la Mejorada de Olmedo.
En todo caso, tras la muerte de Vasco de la Zarza en 1524, se había logrado conformar lo que más tarde acabaría denominándose Escuela de Ávila, entre los que se encontraban los escultores Juan Rodríguez, Lucas Giraldo y el propio Juan Bautista Vázquez, admirador confeso de la obra de Berruguete. Si bien hasta el año 1557 no se tiene constancia de su presencia en Sevilla, tampoco es posible concluir los años en los que desarrolló su actividad en Ávila y las obras que pudo llegar a realizar. Su relación con la corriente manierista italiana y su actividad como pintor y grabador parecen apoyar la tesis de que pudo viajar a Italia entre los años 1530 y 1550, cuando se sabe que realizó varios trabajos en Toledo y en Guadalajara. Todo ello encuentra una prueba aun más evidente en la copia que realizó de la Piedad de Miguel Ángel y que se conserva en la Capilla de la Blanca de la Catedral de Ávila.
Se sabe también que contrajo matrimonio en Ávila con la hermana del también escultor Juan de Oviedo, aunque acabaría casándose dos veces más. Tras la muerte de Isidro de Villoldo en 1557, Vázquez heredará el trabajo que aquel había comenzado en el retablo del Monasterio de la Cartuja. Desde entonces no abandonará Sevilla hasta su muerte, aunque es posible encontrar obras suyas en otras ciudades o incluso en América. Su obra más reconocida es, quizás, el Cristo de Burgos, en la que huye de todo dramatismo, presentándose demasiado frontal y rígida, aunque cercana al naturalismo.
Su estilo se encuentra fuertemente influenciado por el manierismo italiano, lo que le permite producir figuras elegantes y de alargadas proporciones. Su técnica encuentra también parecidos a la de Berruguete, aunque le gana en armonía y consigue abandonar las formas puramente renacentistas. La mayoría de estas características parecen resumirse en el Cristo de Anaya de la Catedral de Ávila, aunque nada se sepa acerca de su procedencia. Llegó a la ciudad en 1589, cuando Vázquez ya había muerto, así que esto contribuye a aportar todavía más misterio al origen del crucificado. Sus formas son estilizadas y alargadas y reproducen el "contrapposto" que el escultor supo influir a sus crucificados, con la cabeza inclinada y ligeramente movida y una cabellera tallada de manera armoniosa. 
Juan Bautista Vázquez es, por todo ello, un magnífico exponente del refinamiento que alcanza el arte en la España del siglo XVI y muy especialmente del estilo del Bajo Renacimiento que afloró en Sevilla a partir de la segunda mitad de siglo. Alrededor de su figura viajaron un grupo de escultores desde Toledo y desde Ávila, entre los que se encontraban Juan de Oviedo y Diego de Pesquera, promotores también de la introducción de las formas castellanas en el arte andaluz. Además de estos, Vázquez contribuyó a la formación de otros artistas como Jerónimo Hernández o su propio hijo, Juan Bautista Vázquez "el Mozo". Todos ellos supieron modelar sus propios estilos a partir de los recursos artísticos de procedencia castellana.
Afirmar que Bautista Vázquez, sin olvidar a otras figuras como Gaspar Núñez Delgado o Andrés de Ocampo, es el promotor de la escuela escultórica sevillana puede parecer aventurero. Pero puede ser cierto. Sevilla y su Semana Santa deben mucho a su figura y, por qué no, a la ciudad de Ávila, donde aprendió a desarrollar su oficio.